Marcadores agnósticos na oncologia de precisão

Marcadores agnósticos são alterações genéticas acionáveis presentes em tumores e não relacionadas a um tipo histológico específico. Ou seja, são alterações moleculares encontradas em genes que atuam no desenvolvimento e progressão do câncer independentemente do sítio anatômico de origem ou do tipo histológico a partir do qual o tumor se desenvolveu.

A primeira aprovação pelo FDA de um medicamento com indicação tecido/sítio-agnóstica ocorreu em 2017¹, desencadeando uma nova era de desenvolvimento de drogas que busca terapias-alvo para tumores, onde esses marcadores agnósticos estão presentes. Temos hoje agentes terapêuticos aprovados especificamente para tumores que apresentam deficiência das proteínas de reparo do DNA do tipo mismatch (dMMR) ou alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), independente do sítio primário tumoral.

Um exemplo é o medicamento Pembrolizumabe, que atua em 15 tipos diferentes de câncer com regiões de alta instabilidade de microssatélites no DNA tumoral, incluindo tumores colorretais, tumores de endométrio, vesícula biliar, estômago, intestino, mama e próstata. Existem também terapias que atuam em células tumorais com fusões envolvendo os genes do receptor da tropomiosina quinase (NTRK), como o Larotrectinibe, que atua em 17 tipos de câncer, incluindo tumores de glândula salivar, sarcomas de partes moles, fibrossarcoma, tiroide, pulmão, colorretal, melanoma, GIST e colangiocarcinoma; e o Entrectinibe, que atua em 10 tipos de câncer, incluindo sarcoma, pulmão, mama, MASC, tireoide, colorretal, neuroendócrino e pâncreas².

A prevalência de biomarcadores como fusões em NTRK e MSI-H varia bastante entre diferentes tipos tumorais, sendo bastante frequentes em tumores raros como gliomas pediátricos e carcinoma secretor análogo ao mamário (MASC), por exemplo, e pouco frequentes em tumores mais comuns como mama e pulmão, demonstrados na figura abaixo². O conhecimento das prevalências de biomarcadores agnósticos em cada tipo tumoral é importante para ajudar a guiar decisões terapêuticas e também para a seleção e priorização de exames moleculares, quando há quantidades limitantes de material biológico.

Essas novas terapias guiadas por biomarcadores, ao invés do tipo histológico tumoral, representam uma mudança de paradigma na oncologia, que até então sempre foi muito orientada pelo sítio anatomopatológico,  ressaltando a importância de metodologias moleculares precisas e confiáveis à detecção desses marcadores.

O sequenciamento de nova geração é uma das tecnologias que permitem a ampla identificação de biomarcadores diversos, incluindo fusões, MSI e outros tipos de variantes com baixa frequência. Com o uso de painéis gênicos direcionados é possível avaliar diversos alvos moleculares simultaneamente utilizando quantidades limitadas de material biológico, proveniente de biópsias, por exemplo.

O painel Oncomine Focus Assay (OFA), disponível no mercado desde 2015 e utilizado no Projeto Tarsila, assim como em rotina pelos parceiros participantes, tem como alvos fusões nos genes NTRK1, NTRK2 e NTRK3.

A análise de MSI é possível com o painel Oncomine Comprehensive Assay Plus (OCA Plus), que abrange mais de 500 genes, permitindo análise de perfil genômico abrangente, carga mutacional tumoral (TMB), além de uma maior gama de fusões conhecidas e desconhecidas (quando o  gene parceiro e o ponto de quebra da fusão não são conhecidos) envolvendo NTRK1, NTRK2 e NTRK3 e outros 46 genes³.

Autores: Maria Amorim e Cláudia de Paula

Referências:

1-https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pembrolizumab-first-tissuesite-agnostic-indication

2- Pestana, R.C., Sen, S., Hobbs, B.P. et al. Histology-agnostic drug development — considering issues beyond the tissue. Nat Rev Clin Oncol 17, 555–568 (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-020-0384-0

3-https://www.thermofisher.com/br/en/home/clinical/preclinical-companion-diagnostic-development/oncomine-oncology/oncomine-cancer-research-panel-workflow/oncomine-comprehensive-assay-plus.html